Содержание

Определение

Нахождение в природе

Методы синтеза

Токсикология и безопасность

Физические свойства

Химические свойства

Применение

Производные хинолина

Определение

Хинолин (бензопиридин) — это конденсированная система, образованная ароматическим бензольным ядром и пиридиновым циклом

Хинолин — органическое соединение гетероциклического ряда. Применяют как растворитель для серы, фосфора и др., для синтеза органических красителей.

Хинолин представляет собой конденсированное гетероциклическое соединение, в состав которого входят бензольное и пиридиновое ядра, имеющие общее сочленение. Хинолин по свойствам подобен пиридину: проявляет основный характер, при действии алкилгалогенидов образует четвертичные хинолиниевые соли. При восстановлении хинолина получают тетрагидрохинолин, т. е. гидрируется пиридиновое кольцо.

Хинолин – гетероциклическое соединение, в котором бензольное кольцо аннелировано с пиридиновым через атомы углерода. Хинолин – стабильная, малорастворимая в воде, жидкость с неприятным запахом. Его температура кипения 237°С, а плавления -16°С

Производные хинолина, используют в медицине (плазмоцид, хинин).

Нахождение в природе

Хинолин в природе встречается в составе каменноугольной смолы, из которой и добывается.

К числу природных соединений, производных хинолина, относится большая группа алкалоидов, содержащихся в растениях семейства рутовых (Rutaceae), мареновых (Rubiaceae) (в основном в двух родах этого семейства: Cinchona (хинное дерево) и (Remijia), парнолистниковых (Zygophylaceae), сложноцветных (Compositae).

Хинное дерево произрастает в пылающему континенту (дикорастущее) и культивируется в Индии. В коре этих растений (в «хинной корке») насчитывается более 20 алкалоидов (их содержание колеблется от 2 до 15 %). Хинная корка известна как противомалярийное средство с начала XVII в.

Методы синтеза

Хинолин выделяют при перегонке каменноугольной смолы, нефтяных дистиллятов (температура кипения 230-240 °С), табака, алкалоидов цинхонина и хинина (в присутствии щелочи в жестких условиях).

Наибольшее значение имеют 4 алкалоида, выделенные из хинной корки, — хинин, хинидин, цинхонин и цинхонидин. Их структурной основой служат две гетероциклические системы: хинолин и хинуклидин (конденсированная система, состоящая из двух пиперидиновых циклов):

Хинолин и его производные представляют собой практически самостоятельный класс соединений, хорошо изученных в теоретическом отношении. Однако в большинстве химических проявлений хинолин сильно напоминает пиридин. К наиболее известным методам получения хинолина относятся синтезы Скраупа и Дебнера-Миллера. Оба синтеза включают стадию образования дигидрохинолинового производного.

Получают хинолин и его производные по Дёбнера-Миллера реакции, Скраупа реакции, Фридлендера синтезом, взаимодействием ароматических аминов с-кетоэфирами - синтезы Конрада-Лимпаха и Кнорра, циклизацией орто-аминопроизводных коричной кислоты и др.:

- Производные хинолина с заместителями в положениях 2 и 4 можно получить путем конденсации анилина (1) и β-дикетонов (2) в кислой среде. Этот метод получил название «синтез хинолинов по Комба».

- Из анилина и α,β-ненасыщеных альдегидов (метод Дёбнера-Миллера). Механизм данной реакции очень близок к механизму реакции Скраупа.

Этот метод часто применяется для получения хинальдина-2-метилхинолина. Он мало чем отличается от вышеупомянутого синтеза. Принципиальное отличие только в том, что здесь вместо глицерина берутся α, β-ненасыщенные альдегиды и кетоны. Это существенно расширяет круг возможности метода при синтезе различных производных хинолина, содержащих заместители в пиридиновом кольце. Данный метод не требует применения нитробензола, так как сам альдегид служит окислителем (акцептором водорода).

- Из 2-аминобензальдегида и карбонильных соединений, содержащих α-метиленовую группу (синтез Фридлендера). Метод практически не употребляется из-за низкой доступности о-карбонильных производных анилина

Здесь осуществляется конденсация о-аминобензальдегида с ацетальдегидом в присутствии NaOH с последующей циклизацией образовавшегося товара:

Поскольку о-ациланилины труднодоступны, используют конденсацию о-нитрокарбонильных предсшественников с активными метиленовыми компонентами с последующим восстановление нитрогруппы.

- Конденсацией анилина и глицерина в присутствии серной кислоты (метод Скраупа)

В качестве исходных веществ в синтезе Скраупа употребляются анилин и глицерин. При добавлении к реакционной смеси FeSO в концентрированной серной кислоте сначала происходит дегидратация глицерина в акролеин, который затем присоединяется к молекуле анилина с образованием промежуточного товара карбокатиона, который затем вступает в реакцию электрофильного замещения и после получается дигидрохинолин. Последняя стадия синтеза заключается в дегидрировании дигидрохинолина в хинолин при помощи нитробензола как дегидрирующего реагента:

- Синтез хинолина по Кнорру

Этот метод включает конденсацию анилина с ацетоуксусным эфиром в сильнокислой среде (конц. H2SO4) при 80-100°С.

Синтез Кнорра, таким образом, осуществляется в результате нуклеофильной атаки по сложно-эфирной группе эфира β-кетокислоты.

- Синтез Конрада-Лимпаха

В отличие от синтеза Кнорра, здесь идет атака нуклеофила по кетонной группе через образование промежуточного енамина (масло, 240-250°С):

- Синтез хинолинов по Пфитцингеру

Здесь происходит конденсация изатина или изатиновой кислоты с карбонильным соединениями, содержащими α-метиленовую группу. Альдегиды обычно используют в виде оксимов. Из несимметричных кетонов образуются смеси изомерных цинхониновых кислот. У метилкетонов, как правило, в конденсацию вступает метильная группа. Основной побочный процесс – автоконденсация карбонильного соединения.

Эта хинолиновая кислота декарбоксилируется при нагревании в хинолин.

- По реакции Поварова из бензальдегида, анилина и алкена.

- Из орто-ацилацетофенона и гидроксида (en:Camps quinoline synthesis).

- Из β-кетоанилида (en:Knorr quinoline synthesis).

Из анилина и β-кетоэфиров (en:Conrad-Limpach synthesis).

Токсикология и безопасность

LD50 для млекопитающих составляет несколько сотен мг/кг.

Физические свойства

Хинолин - бесцветная маслянистая жидкость с запахом пиридина, во влажном воздухе на свету желтеет.

- молекулярная масса 129,15

- брутто-формула (система Хилла): C9H7N

- температура плавления -15,2 °С,

- температура кипения 236,6 °С, 108,8/10 мм рт. ст.; 1,0929; 1,6268; 7,27 х 10-30 Кл х м;

- давление пара 0,34 кПа (75,3°С), 1,41 кПа (104,3 °С); 83,65 кДж/кг.

Хорошо растворим в этаноле, диэтиловом эфире, бензоле, сероуглероде, мало растворим в воде (0,7% при 20 С);

- гигроскопичен (захватывает до 22% Н2О);

- перегоняется с водяным паром.

- Плотность: 1,095 (20°C, г/см3)

- показатель преломления (для D-линии натрия): 1,6268 (20°C)

- давление паров (в мм.рт.ст.): 10 (108,8°C) 17 (114°C)

- диэлектрическая проницаемость: 9 (25°C)

- дипольный момент молекулы (в дебаях): 2,29 (20°C)

- поверхностное натяжение (в мН/м): 45 (20°C)

- стандартная мольная теплоемкость Cp (298 К, Дж/моль·K): 199,2 (ж)

- энтальпия плавления ΔHпл (кДж/моль): 10,8

- теплота сгорания Qp (кДж/моль): 4700,7

С неорганическими и органическими солями дает аддукты (например, C9H7N х HgCl2 с температурой плавления 223,5 °С), используемые для его выделения, очистки и идентификации.

Химические свойства

Хинолин - основание, сильнее, чем анилин, и слабее, чем пиридин, рКа 4,90. Легко протонируется по атому N, образуя с минеральными кислотами ограниченно растворимые устойчивые соли (температура плавления сульфата 164, дихромата 167, фосфата 165, хлороплатината 218 °С), с алкил-, некоторыми арил-, ацилгалогенидами и диалкилсульфатами - соответствующие четвертичные соли (соли хинолиния).

1-Алкилхинолинийгалогениды при нагрнвании в запаянной трубке до 300 °С претерпевают Ладенбурга реакцию с миграцией алкильного заместителя преимущественно в положения 2, 4 и 8; присоединяют цианид-анион с образованием 4-цианохинолинов, превращающихся в кислой среде в 4-хинолинкарбоновую (цинхониновую) кислоту. К 1-ацилхинолиниевым солям цианид-анион присоединяется, давая 1-ацил-2-циано-1,2-дигидрохинолины - соединения Рейссерта.

Электрофильное замещение хинолина в мягких условиях идет преимущественно по положениям 5 и 8, например сульфирование дымящей H2SO4 при слабом нагревании, нитрование смесью HNO3 и H2SO4 при 0 °С или галогенирование в концентрированной H2SO4 без нагревания в присутствии Ag2SO4. Сульфирование при 230 °С идет в положение 5, при 300 0С - главным образом в положение 6; нитрование с помощью Zr(NO3)4 протекает преимущественно в положение 7. Нитрование смесью HNO3 и H2SO4 при нагревании приводит к смеси 5,7- и 6,8-динитрохинолинов (вторая нитрогруппа вступает в мета-положение к первой). Галогенирование хинолина в ССl4 и нитрование HNO3 в (СН3СО)2О или N2O4 протекает с хорошими выходами по механизму присоединения - отщепления и приводит к образованию соответствующих 3-замещенных производных.

Нуклеофильное аминирование хинолина NaNH2 по Чичибабина реакции, алкилирование и арилирование литийорганических соединений или реактивами Гриньяра и гидроксилирование КОН или гипохлоритами щелочных металлов протекают преимущественно по положению 2.

При действии восстановителей или каталитическом гидрировании над Pt хинолин превращается в 1,2,3,4-тетрагидрохинолин, который при дальнейшем гидрировании дает декагидропроизводное. Окисление надкислотами приводит к хинолин-N-оксиду, щелочным раствором КМnО4 или SeO2 в кипящей H2SO4 -к 2,3-пиридиндикарбоновой (хинолиновой) кислоте.

Электроноакцепторное пиридиновое кольцо в составе молекулы хинолина отличается большей устойчивостью к действию окислителей, чем бензольное кольцо, вследствие чего при окислении этого соединения перманганатом калия образуется хинолиновая кислота. При окислении изохинолина образуются продукты деградации каждого из колец – фталевая и цинхомероновая кислоты – примерно в равных количествах. Результаты этих реакций в свое время послужили доказательством строения хинолина и изохинолина.

Хинолин и изохинолин являются ароматическими соединениями – гетероаналогами нафталина. Атом азота в этих соединениях подобен атому азота в молекуле пиридина, что обуславливает основность этих соединений, возможность их алкилирования с образованием алкилхинолиниевых и -изохинолиниевых солей, а также окисление надкислотами в соответствующие N-окиси.

Хинолин и изохинолин являются, подобно пиридину, p-электронодефицитным гетероциклическим соединениям, причем очевидно, что в большей степени дезактивировано по отношению к электрофильному гетероциклическое ядро. Отметим, что вследствие большей протяженности p-системы снижение реакционной способности при переходе от нафталина к хинолину и изохинолину проявляется в меньшей степени, чем при переходе от бензола к пиридину.

Реакционная способность, как и в случае пиридина, понижается при протонировании, которое происходит при проведении реакций электрофильного замещения в кислой среде. В образующихся в этих условиях хинолиниевом и изохинолиниевом катионах замещение идет по положениям 5 и 8, приводя в случае бромирования хинолина примерно к равным количествам 5-и 8-бромпроизводных. Сульфирование хинолина приводит к 8-хинолинсульфокислоте, при щелочном плавлении которой образуется 8-оксихинолин – известный аналитический реагент, образующий хелатные комплексы с ионами многих металлов, например магния и алюминия.

При нитровании изохинолина образуется смесь 5-нитро- и 8-нитроизохинолинов в соотношении 9:1.

N-оксидная группа, как и в случае пиридин-N-оксида, существенно модифицирует реакционную способность хинолинового и изохинолинового ядер, приводя к тому, что реакции электрофильного замещения протекают в более мягких условиях, причем в случае хинолина нитрование идет по положению 4, а в случае изохинолина в тех же условиях – по положениям 5 и 8 (соотношение продуктов 9:1). Это различие связано, по-видимому, с тем, что в случае изохинолин-N-оксида реагирует его протонированная форма, в отличие от хинолин-N-оксида.

Подобно пиридину, хинолин и изохинолин реагируют с нуклеофильными реагентами, в частности, вступают в реакцию Чичибабина с образованием 2-аминохинолина и 1-аминоизохинолина соответственно. Присоединение металлоорганических реагентов к хинолину происходит в очень жестких условиях. Как и в случае пиридина, превращение хинолина и изохинолина в N-оксиды значительно облегчает взаимодействие с нуклеофилами. Активны в реакциях нуклеофильного присоединения и алкилхинолиниевые и -изохинолиниевые соли.

Подобно a,- и b-пиколинам, метилхинолины, содержащие метильную группу в орто- и пара-положениях по отношению к гетероатому, способны вступать в реакции конденсации в качестве СН-активной компоненты.

Этим свойством обладает также 1-метилизохинолин и, в значительно меньшей степени, 3-метилизохинолин. Эти соединения в щелочной среде реагируют с ароматическими альдегидами с образованием продуктов конденсации кротонового типа. Еще в большей степени это характерно для хинолиниевых и изохинолиниевых солей, так же как и для соответствующих производных пиридина. Практически важным примером такой реакции является взаимодействие 2-метил-1-этилхинолинийиодида с 1-этилхинолоном. При этом образуется товар конденсации, который относится к группе цианиновых красителей и имеет название «этиловый красный».

Исходный 1-этилхинолон получают окислением этилхинолиниевой соли кислородом воздуха непосредственно в реакционной смеси (предложите механизм первой стадии этой реакции).

При окислении разрушается бензольное кольцо, что приводит к 2,3-пиридиндикарбоновой, хинолиновой, кислоте.

Эти реакции демонстрируют различную реакционную способность бензольного и пиридинового ядер. Реакции электрофильного замещения в хинолине осуществляются труднее, чем в бензоле (но легче, чем в пиридине), причем преимущественно в положения 5 и 8 бензольного кольца.

Применение

Хинолин - высококипящий слабоосновный растворитель для S, Р, Аs2О3 и других веществ.

Ксилольный раствор смеси хинолина с S (6:1) - яд Розенмунда-Цетше - используется при восстановлении хлорангидридов карбоновых кислот до альдегидов в присутствии 0,5% Pd на BaSO4 или Pd/C;

Хинолин с порошком Сu применяют для декарбоксилирования непредельных кислот и дегидрогалогенирования продуктов взаимодействия енолов с дихлоркарбенами.

Производные хинолина - основа производства многих лекарственных препаратов, например энтеросептола, аминохинола, трихомонацида, хиноцида и др., а также цианиновых красителей.

Ядро хинолина входит в состав хинолиновых алкалоидов.

Хинолиновая циклическая система широко распространена в природе.

Хинолиновый скелет в течение длительного времени служил основой для поиска синтетических противомалярийных препаратов. Один из таких препаратов – хлорохин.

Цианиновые красители также составляют значительную долю в коммерческой продукции на основе хинолинового сырья. Они применяются для сенсибилизации фотографических эмульсий к красным и инфракрасным лучам, не действующим на бромистое серебро без сенсибилизации. Простейшим красителем этого типа является этиловый красный (его получение будет рассмотрено ниже).

Цианиновые красители используются в качестве сенсибилизаторов фотопленок на основе галогенидов серебра по отношению к красной области спектра. Дело в том, что ионы серебра в разной степени чувствительны к различным областям спектра видимого света, под действием которого происходит их фотовосстановление в металлическое серебро. Вследствие этого, красный цвет получается на пленке более бледным, чем в действительности.

Цианиновые красители сенсибилизируют ионы серебра к фотовосстановлению, инициируемому красной частью спектра, и таким образом выравнивают чувствительность пленки по отношению ко всему спектру света. Еще большее значение имеют цианиновые красители, в молекулах которых хинолиновые фрагменты соединены протяженной цепочкой метиленовых звеньев. Это красители, которые способны поглощать свет в инфракрасной области спектра, а затем испускать его в еще более длинноволновой области. Такие соединения используются в качестве рабочих веществ инфракрасных лазеров.

Тетрагидропроизводное оксамнихин используется для борьбы с шистосомой, которая служит основной причиной заболевания в тропических регионах.

На основе синтеза производных хинолина из изатина, как было указано выше, можно получить многие другие химико-фармацевтические препараты.

8-оксихинолин (оксин) широко используется в аналитической химии для обнаружения многих металлов, дающих с ними внутрикомплексные соли оксинаты (хелаты) за счет участия свободной пары электронов азота, а также как дезинфицирующие средства (хиназол), 5-хлор-7-иод-8-оксихинолин (энтеросептол) применяется для борьбы с кишечными заболеваниями. Он столь полно связывает ионный кобальт (но не кобальт кобаламина – витамина B12), что жизнь бактерий становится невозможной.

Хинолин часто используется в лаборатории в качестве высококипящего основного растворителя.

Производные хинолина

Хинолин обладает бактерицидным, антисептическим и жаропонижающим действием, но в медицине не применяется из-за высокой токсичности (низкого значения терапевтического индекса). В настоящее время синтезированы многочисленные производные хинолина с различной фармакологической активностью и среди них хинин, являющийся противомалярийным средством.

1) Хинина гидрохлорид — Quinine hydrochloride — Quinini hydrochloridum [C20H24N2O2]HCl-2H2O

Антибактериальное средство. Обладает противомалярийным действием.

Безводный хинин: кристаллы в виде мелких иголок; = 177 "С. Хинин очень гигроскопичен. Притягивая влагу, образует кристаллические гидраты с разным количеством воды; при этом понижается температура плавления в соответствии с законом Рауля.

Однозамещенная соль хинина: белый мелкокристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса (вкус обусловлен присутствием вторичной спиртовой группы).

Растворим в воде (рН водного раствора 6,0—7,0), в спирте и хлороформе.

Все препараты хинина являются левовращающими оптическими изомерами, [а] 3% раствора хинина гидрохлорида в 0,1М растворе соляной кислоты около -245°. Под действием света все препараты хинина постепенно желтеют

2) Хинина дигидрохлорид — Quinine di-hydrochloride — Chinini dihydrocbloridium [C20H24N2O2] • 2HC1

Выпускают ЛС хинина сульфата и гидрохлорида в порошках, таблетках; хинина дигидрохлорида в виде 50 % раствора для инъекций в ампулах по 2 мл.

Хранение: в хорошо укупоренной таре, в защищенном от света месте

Двузамещенная соль хинина. Белый кристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса. Очень легко растворим в воде, рН водного раствора 4,0—6,4.

[а] =-225° 3 % раствора в 0,1М растворе соляной кислоты

3) Хинина сульфат — Quinine sulfate — Chinini sulfas [C20H24O2N2]2- H2S04- 2Н20

Белый мелкокристаллический порошок без запаха, очень горького вкуса.

Мало растворим в воде, рН водного раствора 5,7— 6,6.

[а] =-240° (3 % раствор в 0,1М растворе соляной кислоты)

Источники

Петренко Д. С., Пирвдиновые и хинолиновые основания, М., 1975;

Физер Л., Физер М., Реагенты для органического синтеза, т. 4, М., 1977, с. 120;

Общая органическая химия, пер. с англ., т. 8, М., 1985, с. 196-255

Рабинович В.А., Хавин З.Я. "Краткий химический справочник" Л.: химия, 1977 стр. 192

Джилкрист - химия гетероциклических соединений.

Шабаров Ю. С. – Органическая химия.

В.И.Иванский - химия гетероциклических соединений.

Терней А. – Современная органическая химия.

ДЖ.Джоуль – Основы химии гетероциклических соединений.

В.Г.Заикин, А.В.Варламов, А.И.Микая, Н.С.Простаков – Основы масс-спектрометрии органических соединений.

Опубликовано на forexAW.com: Четверг, 21 Январь, 2010 года — 08:12.

Последнее редактирование: Суббота, 19 Май, 2012 года — 13:06.